Sinon l'IHU Méditerranée a déjà lui même envoyé son script dans la crypte pour validation et information
on peut y lire par exemple , les recommandations médicales (parce que les gens ne sont pas tous pareils et/ou réglés sur le même équilibre)
CONSIDÉRATIONS PHARMACOLOGIQUES POUR LA COMBINAISON D'HYDROXYCHLOROQUINE ET D'AZITHROMYCINE
Sur la base de nos résultats préliminaires suggérant un avantage potentiel de l'association pour réduire la charge virale du SRAS-CoV2,
Samarth Sandeep et Kirk McGregor ont effectué une modélisation énergétique de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine se liant à la protéine SARS-CoV-2 spike (S) - complexe ACE2 . Sur la base des résultats de liaison qu'ils fournissent, l'hydroxychloroquine peut être inefficace pour inhiber directement l'interaction spike SARS-CoV-2-ACE2 par elle-même. Au lieu de cela, il semble augmenter l'acidité du système ACE2 dans l'interaction entre la
Pointe ACE2 et SARS-CoV-2 qui pourrait entraîner la dégradation de la pointe et potentiellement diminuer la dissémination du virus.
D'autre part, l'azithromycine fournit une affinité de liaison élevée et peut cibler directement le point d'interaction de liaison entre la pointe SARS-CoV-2 et ACE2 . Ceci, couplé à sa capacité à augmenter le pH, peut être responsable de la synergie apparente entre l'hydroxychloroquine et l'azithromycine que nous avons observée .
Récemment, notre équipe de l'IHU-Méditerranée Infection a démontré que l'association d'hydroxychloroquine et d'azithromycine a un effet synergique in vitro sur le SRAS-CoV-2 à des concentrations compatibles avec celle obtenue dans le poumon humain . Ces données donnent une justification pharmacologique pour utiliser cette association dans le contexte de COVID-19.
D'autre part, certains rapports ont décrit l'inefficacité des macrolides dans certaines infections virales telles que les infections à rhinovirus (20), les MERS (21) et les patients H1N1 ; et même un effet néfaste de l'hydroxychloroquine dans certaines infections virales telles que le virus Chikungunya et le VIH.
Le mécanisme suspecté était que l'hydroxychloroquine inhibe l'effet des cellules T en interférant sur la production d'interleukine 2 , fondamentale pour amorcer et maintenir la réponse des cellules T-helper 2 . L'azithromycine peut également exercer des effets immunomodulateurs en inhibant les cytokines T-helper 2 . Notre rapport sur 1061 patients traités par COVID19 n'a pas dévoilé un tel effet néfaste.
CONTRE-INDICATIONS D'HYDROXYCHLOROQUINE / AZITHROMYCINE
Les contre-indications de cette association sont celles rapportées pour chaque médicament individuel et présentées dans le tableau 2 (28).
ASSOCIATION D'HYDROXYCHLOROQUINE ET D'AZITHROMYCINE, INTERACTION MÉDICAMENT-MÉDICAMENT ET TOXICITÉ CARDIAQUE
Les deux médicaments ont été largement utilisés au cours des dernières décennies. Aux États-Unis, par exemple, 52,5 millions d'ordonnances ont été rédigées pour l'azithromycine en 2012 et 4,5 millions pour l'hydroxychloroquine en 2013 selon IMS Health. À ce jour, les données sur la sécurité du protocole proposé chez les patients COVID-19 sont très limitées.
Ainsi, nous avons d'abord évalué indirectement la sécurité du protocole, au regard de la littérature disponible sur la toxicité de chaque médicament dans leurs domaines thérapeutiques respectifs, non donnée en association. L'azithromycine et la chloroquine ne présentent aucune interaction pharmacocinétique directe (29).
De plus, l'azithromycine associée à la chloroquine a été bien tolérée pour le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué dans deux essais cliniques randomisés portant sur plusieurs pays chez des adultes africains et peut être utilisée en toute sécurité pendant la grossesse (30,31).
Les lignes directrices de la European Respiratory Society pour les enfants recommandent l'utilisation de l'hydroxychloroquine ou de l'azithromycine comme deuxième ligne pour traiter les maladies pulmonaires interstitielles infantiles et les effets secondaires et la surveillance sont très bien documentés (32,33).
La chloroquine est connue pour augmenter le risque de prolongation de l'intervalle QTc (34). Une récente revue systématique de la littérature a étudié les complications cardiaques attribuées à l'hydroxychloroquine et à la chloroquine (35). Seuls 127 cas signalés ont été identifiés et pour la plupart d'entre eux, ils ont été traités pour un traitement de longue durée avec une médiane de sept ans (trois jours-35 ans) et pour une dose cumulative très élevée. La dose cumulée médiane était de 1235 g pour l'hydroxychloroquine et de 803 g pour la chloroquine beaucoup plus élevée que la dose cumulée dans notre protocole pour l'hydroxychloroquine (soit six grammes) (35). Un risque d'allongement du QTc existe également pour l'azithromycine, en particulier pour les personnes âgées de 60 à 79 ans (36).
Selon le thésaurus des interactions médicamenteuses de l'Agence française des médicaments (ANSM), l'interaction a été classée dans le niveau de stress «précaution d'usage».
Ainsi, une surveillance clinique et électrocardiographique est recommandée lors de la prescription de l'association (37). Un rapport récent concernant environ 84 patients a décrit une prolongation majeure de l'intervalle QT (> 500 ms) chez 11% des patients infectés par le SRAS-CoV-2 traités par l'hydroxychloroquine et l'azithromycine, entraînant l'arrêt du traitement; aucune torsade de pointe n'a été signalée (38). De plus, une vaste étude de cohorte, qui comprenait près d'un million de patients, n'a identifié aucun risque accru d'effets indésirables graves à 30 jours avec l'hydroxychloroquine par rapport à la sulfasalazine chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (39).
Cependant, chez les patients traités par l'hydroxychloroquine, leur méta-analyse a rapporté 1,8 décès d'origine cardiovasculaire pour 1 000 patients co-traités par l'azithromycine contre 0,7 pour 1 000 patients co-traités par l'amoxicilline.
Les auteurs ont conclu que l'ajout d'azithromycine peut induire une mortalité cardiovasculaire, potentiellement en raison d'un effet synergique sur l'allongement de l'intervalle QT. Ces conclusions doivent être prises avec prudence.
Premièrement, la prévalence des maladies respiratoires aiguës est apparue plus élevée dans le groupe hydroxychloroquine + azithromycine, ce qui suggère que les patients étaient plus exposés aux événements cardiaques liés aux maladies respiratoires. Par exemple, une myocardite a été signalée dans des infections pulmonaires, y compris COVID-19, et peut entraîner une mort subite (40,41). Sur la base de notre expérience avec 3 000 patients COVID-19, nous avons signalé une myocardite liée au COVID-19 entraînant la mort; une femme de 28 ans non traitée par l'hydroxychloroquine ni l'azithromycine.
Deuxièmement, l'exposition au traitement en termes de posologie et de durée n'a pas été documentée ce qui ne permet pas d'estimer la contribution aux toxicités dose-dépendantes.
Enfin et surtout, il peut y avoir un message déroutant concernant un allongement putatif «synergique» de l'intervalle QT, ce qui pourrait suggérer une augmentation de la mortalité liée à l'effet proarythmique.
En fait, il y a eu une petite augmentation absolue de la mortalité après cinq jours d'azithromycine dans une cohorte d'observation et l'azithromycine a été associée à une prolongation légère et dose-dépendante de l'intervalle QT chez des sujets sains traités par l'association d'azithromycine et de chloroquine, par rapport à la chloroquine seule.
L'élévation rapportée pour la chloroquine - azithromycine dans cette étude était dans la même fourchette que pour l'azithromycine seule. Il est important de noter que la plupart des allongements de l'intervalle QT induits par les médicaments résultent du blocage du canal potassique hERG, ce qui ralentit la repolarisation cardiaque et peut entraîner une mort subite. Cependant, l'azithromycine a une faible affinité pour le canal hERG et des études précliniques ont démontré que des doses excessives d'azithromycine ne provoquaient pas de torsade de pointes.
En effet, au lieu de ralentir la repolarisation, la dose suprathérapeutique d'azithromycine a prolongé le potentiel d'action lui-même sans signes de proarrhytmie .
Fait intéressant, nous n'avons observé aucune torsade de pointe ni événement cardiaque fatal dans notre cohorte.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES POTENTIELLES AVEC DES TRAITEMENTS CONCOMITANTS
Des interactions médicamenteuses potentielles peuvent se produire entre l'association hydroxychloroquine / azithromycine et d'autres traitements en cours, soit par la mortalité après cinq jours d'azithromycine dans une cohorte d'observation et l'azithromycine a été associée à une prolongation légère et dose-dépendante de l'intervalle QT chez des sujets sains traités par l'association d'azithromycine et de chloroquine, par rapport à la chloroquine seule. L'élévation rapportée pour la chloroquine-azithromycine dans cette étude était dans la même plage que pour les interactions pharmacocinétiques
La principale isoforme du CYP impliquée dans le métabolisme de l'hydroxychloroquine est le CYP 3A4. Ainsi, l'hydroxychloroquine peut être un substrat d'interactions cinétiques avec des inducteurs et des inhibiteurs du CYP3A4. Cependant, en ce qui concerne le profil pharmacocinétique complexe comprenant les métabolites actifs et la longue demi-vie de l'hydroxychloroquine, il est peu probable que ces interactions puissent avoir des conséquences cliniques pertinentes avec le traitement à court terme. En outre, il a été postulé que les inhibiteurs de la pompe à protons, tels que l'oméprazole et le pantoprazole, peuvent affecter l'activité de l'hydroxychloroquine, ce qui augmente la possibilité que la biodisponibilité orale de l'hydroxychloroquine soit affectée par les changements de pH intragastrique. De même, l'azithromycine n'illustre pas l'opportunité d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques cliniquement pertinentes.
L'hydroxychloroquine et l'azithromycine peuvent interférer avec le métabolisme d'autres médicaments courants.
Par exemple, l'hydroxychloroquine interagit avec le métoprolol en raison des effets de ces deux substances sur le CYP2D6. Cela entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et donc la biodisponibilité du métoprolol.
L'effet de l'hydroxychloroquine sur l'augmentation des taux de digoxine a été noté et il s'agit clairement d'une interaction médicamenteuse importante qui peut entraîner une cardiotoxicité accrue des digoxine lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec l'hydroxychloroquine (RxFiles Detailing Program 2008).
Une autre interaction médicamenteuse importante et pertinente est l'utilisation répandue d'antipaludéens avec le méthotrexate (MTX) . En effet, la co-administration d'hydroxychloroquine avec le MTX entraîne une réduction de la Cmax et une augmentation du Tmax. Il a été suggéré que cet effet de l'hydroxychloroquine sur la PK du MTX pourrait expliquer la diminution des effets hépatiques aigus dus au MTX .
En ce qui concerne les interactions médicamenteuses de l'azithromycine,
l'azithromycine est un faible inhibiteur du CYP 3A4. Cependant, aucune interaction cliniquement pertinente n'a été mise en évidence jusqu'à présent (49). De plus, il convient de noter que l'azithromycine est un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P, un transporteur de médicaments, et certains rapports suggèrent que l'azithromycine peut rarement augmenter la concentration sanguine de cyclosporine (55,56,57). La prudence et la surveillance thérapeutique des médicaments de la cyclosporine sont donc recommandées lors de la co-administration d'azithromycine et de cyclosporine. La prudence peut également être appliquée avec d'autres substrats de Pgp, surtout si leur indice thérapeutique est étroit;
par exemple, le tacrolimus immunosuppresseur, l'évérolimus et les anticoagulants tels que l'apixaban et le dabigatran.
Toxicité synergique potentielle
La plupart des interactions médicamenteuses potentiellement associées à une toxicité synergique avec des traitements concomitants sont liées au risque d'allongement de l'intervalle QT. Ils peuvent augmenter le risque d'arythmie cardiaque et de torsades de pointe. Ainsi, des précautions doivent être prises avec d'autres traitements à risque d'allongement de l'intervalle QT.
Par exemple, les antidépresseurs tels que le citalopram ou l'escitalopram sont contre-indiqués et les tricycliques doivent être utilisés avec prudence.
La plupart des antipsychotiques sont également à risque de prolongation de l'intervalle QT, y compris les antiémétiques antidopaminergiques tels que la dompéridone et le métoclopramide.
Surtout, une kaliémie déséquilibrée (hypo- ou hyperkaliémie) peut augmenter le risque d'arythmie cardiaque.
Ainsi, la toxicité cardiaque potentielle de l'hydroxychloroquine et de l'azithromycine peut être évitée par une analyse systématique d'ECG et d'ionogramme. De plus, un effet pathogène du COVID19 peut être attendu, contribuant potentiellement à l'issue de la maladie.
Dans cet objectif, la Société canadienne du rythme cardiaque recommande que le risque de proarythmie médicamenteuse soit minimisé pendant la pandémie en
(i) arrêtant les médicaments inutiles qui peuvent également augmenter l'intervalle QT
(ii) en identifiant les patients externes qui sont probablement à faible risque et qui n'ont pas besoin d'autres tests (pas d'antécédents de QT prolongé, de syncope inexpliquée ou d'antécédents familiaux de mort cardiaque subite prématurée, pas de médicaments pouvant prolonger l'intervalle QT et / ou un QTc normal connu antérieur),
(iii) effectuer des tests de base chez les patients hospitalisés ou ceux qui peuvent être plus à risque.
Si le test ECG de base révèle un des interactions pharmacocinétiques, soit par une toxicité additive / synergique.
QTc modérément prolongé, l'optimisation des médicaments et des électrolytes peut permettre un traitement. Si le QTc est nettement prolongé, les médicaments qui le prolongent davantage doivent être évités, ou une consultation d'experts peut permettre l'administration avec des précautions atténuantes.
Outre cette toxicité cardiaque bien connue, des rapports clairsemés ont décrit d'autres types de toxicités non attendues qui pourraient être citées pour empêcher toute addition de toxicité lorsqu'elle est utilisée avec d'autres médicaments.
Par exemple, l'hydroxychloroquine peut exercer un effet anticoagulant si des doses élevées sont prescrites.
Certains rapports de cas décrivaient une hémorragie chez un patient traité par hydroxychloroquine pour des maladies rhumatismales sans pouvoir entrer la relation de causalité. Bien que la causalité de l'hydroxychloroquine ait été difficile à documenter, l'utilisation de l'hydroxychloroquine peut augmenter le risque de saignement du patient sous traitement anticoagulant.
De plus, les rapports de cas ont décrit la neuromyotoxicité et étaient conformes aux études mettant en évidence le blocage de la jonction neuromusculaire par l'hydroxychloroquine. Ces cas suggèrent que l'hydroxychloroquine peut avoir des effets synergiques et améliorer l'action du curare.
Ensuite, l'hydroxychloroquine peut abaisser le seuil convulsif et certains cas de convulsions ont été dévoilés sous traitement par hydroxychloroquine. La co-administration d'hydroxychloroquine avec d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil de convulsion peut augmenter le risque de convulsions. De plus, l'activité des médicaments anti-épileptiques peut être altérée s'ils sont co-administrés avec hydroxychloroquine
Enfin, certaines études ont montré que le traitement par l'hydroxychloroquine pour une période de 6 mois peut effectivement réduire le taux de glucose dans le sang et également l'hémoglobine A1c probablement en raison de l'augmentation de la production d'insuline et de la sécrétion des cellules B, ou d'une diminution de la clairance de l'insuline . Il n'y a aucun rapport d'un tel effet hypoglycémique avec un traitement court avec l'hydroxychloroquine mais il peut être pris en considération pour les patients sous traitement antidiabétique.
CONCLUSION
Selon ces données, la combinaison d'hydroxychloroquine et d'azithromycine semble avoir un profil de sécurité théorique avec peu d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes.
Les principaux effets secondaires liés à l'hydroxychloroquine sont les symptômes gastro-intestinaux et principalement les nausées, les vomissements et la diarrhée. Le principal risque de l'association médicamenteuse reste le risque de toxicité cardiaque qui peut être évité en respectant les contre-indications de chaque médicament et en surveillant par électrocardiogramme et ionogramme systématiques pendant l'association. Nos observations et pratiques actuelles illustrent l'efficacité de la gestion des risques. Données sur la sécurité de schéma posologique alternatif de ce protocole, en cours dans les essais cliniques avec des patients COVID-19 sont nécessaires.
DÉCLARATION
- Contributions des auteurs: GH, JMR, PG et SH ont contribué à la recherche documentaire et l'écriture. PB et DR ont examiné et édité de manière critique le manuscrit;
- Conflit d'intérêts: rien à divulguer;
- Soutien financier: pas de soutien financier;
- Biographie des premiers auteurs: GH est pharmacien clinicien au CHU de Marseille, avec une pratique quotidienne de prévention et de gestion de l'iatrogène. GH est également professeur agrégé de pharmacologie à l'école de pharmacie.
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